Силденафил СЗ гранулы для внутреннего применения 100мг, №4

Показания:
✔ Лечение эректильной дисфункции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
✔ Эффективен только при сексуальной стимуляции.
Противопоказания:
✔ Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата. 
✔ Одновременное применение с донаторами оксида азота (NO) (например, амилнитрит) или нитратами в любой форме, так как силденафил может усиливать антигипертензивное действие нитратов (опосредовано через NO/цГМФ).
✔ Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).
✔ Не изучалась безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами  для лечения эректильной дисфункции. Поэтому одновременное применение противопоказано.
✔ Противопоказано одновременное применение с ритонавиром.
✔ Потеря зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5).
✔ Применение противопоказано: при тяжелых нарушениях функции печени, артериальной гипотензии (АД менее 90/50 мм рт.ст.), недавно перенесенном нарушении мозгового кровообращения или инфаркте миокарда, фенилкетонурии, наследственных ретинальных дистрофиях (наследственные дегенеративные заболевания сетчатки), таких как пигментный ретинит (у некоторых пациентов имеются генетические дефекты фосфодиэстераз сетчатки), т. к. безопасность применения препарата Силденафил-СЗ у таких пациентов не изучалась.
✔ По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей до 18 лет и женщин.
С осторожностью:
Артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт.ст.), жизнеугрожающие аритмии, обструкция выносящего тракта левого желудочка сердца (стеноз  аорты, гипертрофическая обструктивная  кардиомиопатия (ГОКМП)) или синдром множественной системной атрофии, анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), состояния, предрасполагающие к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия), одновременный прием альфа-адреноблокаторов, заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки,  эпизоды развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе. 
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
По зарегистрированному показанию препарат силденафил не предназначен для применения у женщин.
Состав:
В 1 пакете содержится: действующее вещество:
✔ силденафила цитрат -140,5 мг (в пересчете на силденафил - 100 мг);
вспомогательные вещества:
✔ сукралоза - 48,0 мг;
✔ фармасперс® 416 - 999,5 мг;
✔ мятный ароматизатор - 12,0 мг.
Способ применения:
Внутрь, при необходимости, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая доза составляет 50 мг, которая принимается при необходимости, примерно за 1 час до предполагаемой сексуальной активности.
В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Силденафил-СЗ можно увеличить до 100 мг.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 100мг.
Максимальная рекомендуемая частота применения препарата  составляет 1 раз в сутки. 
Особые группы пациентов
- Пожилые пациенты
Корректировка дозы препарата Силденафил-СЗ не требуется.
- Нарушения функции почек
При легкой и среднетяжелой степени тяжести почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) - дозу препарата Силденафил-СЗ следует снизить до 25 мг.
С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50мг и 100мг. 
- Нарушения функции печени
Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с функции печени (например, при циррозе печени), дозу препарата следует снизить до 25 мг.
С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50мг и 100мг. 
Совместное применение с другими лекарственными средствами
Одновременное применение ритонавира противопоказано.
При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (таких как, эритромицин, кетоконазол, циметидин, за исключением ритонавира) начальная доза препарата Силденафил-СЗ не должна превышать 25мг. 
Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния гемодинамики на фоне терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила.
Следует снизить начальную дозу препарата Силденафил-СЗ до 25мг.
Особые указания:
Перед применением лекарственной терапии необходимо оценить анамнез и провести клиническое обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.
Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а так же у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Лекарственные препараты для лечения эретильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность. 
Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Поэтому перед началом любой терапии эректильной дисфункции необходимо оценить состояние пациента. 
Применение силденафила противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 инфарктом миокарда или инсультом, артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.). 
Сексуальная активность нежелательна для пациентов с угрожающими жизни аритмиями, артериальной гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст.).
Отсутствует разница в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человеко-лет) и показателе смертности от от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человеко-лет) при применении силденафила по сравнению с пациентами из группы плацебо.
Сердечно-сосудистые осложнения
При постмаркетинговом применении силденафила зарегистрированы серьезные сердечно-сосудистые события ( связанные по времени с приемом силденафила) в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и артериальная гипотензия.
Большинство из пациентов,  имели сердечно-сосудистые факторы риска.
Многие из осложнений развивались во время или сразу после полового акта и некоторые - вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Не возможно определить причинно-следственную связь с какими -либо факторами. 
Снижение АД
Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к незначительному и преходящему снижению АД.
Перед применением силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. 
Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, ГОКМП),или редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.
Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами
Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симпотматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов.
Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4-х часов после приема силденафила. Ингибиторы ФДЭ-5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, обладающими гипотензивным эффектом.
При одновременном применении вазодилататоров возможно развитие чрезмерного снижения АД. Пациенты с нестабильной гемодинамикой на фоне применения альфа-адреноблокаторов подвергаются повышенному риску развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ-5.
Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотензии у таких пациентов, следует начинать терапию силденафилом только после достижения стабилизации показателей гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов.
Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы силденафила до 25мг.
Если пациент уже получает силденафил,  применение альфа-адреноблокаторов следует начинать с низкой дозы.
При одновременном применении с ингибиторами ФДЭ-5 дальнейшее снижение АД возможно связано с постепенным увеличением дозы альфа-адреноблокаторов.
Кроме того, врач должен разъяснить пациенту  какие действия следует предпринять в случае развития ортостатической гипотензии (например, головокружения, предобморочного состояния, потери сознания).
При появлении этих симптомов пациент должен присесть или принять горизонтальное положение.
Нарушения зрения
При применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, в редких случаях наблюдали развитие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, которая сопровождалась ухудшением или потерей зрения.
У большинство таких пациентов имелись факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), гиперлипидемия и курение.
Причинно-следственной связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и развитием передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза не установлено.
При внезапной потери зрения пациенту следует оказать незамедлительную медицинскую помощь и прекратить применение препарата Силденафил-СЗ.
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически обусловленные дефекты фосфодиэстераз сетчатки.
Безопасность силденафила у пациентов с пигментным ретинитом не изучалась, поэтому применение у этих пациентов противопоказано.
Нарушения слуха
У пациентов при применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, отмечали случаях внезапного снижения или потери слуха.
У большинства таких пациентов имелись факторы риска снижения или потери слуха.
Корреляции между применением ингибиторов ФДЭ-5 и нарушением слуха слуха не выявлен.
В случае внезапного снижения слуха или потери слуха необходимо прекратить применение препарта Силденафил-СЗ и обратиться к врачу.
Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5и внезапным снижением или потери слуха не установлено.
Кровотечения
Силденафил потенциирует антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора NO) in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или пептическими язвами в стадии обострения.
Поэтому силденафил следует применять у таких пациентов с осторожностью только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции
Безопасность и эффективность силденафила в комбинайии с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции, не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций противопоказано.
Препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных  об отрицательном влиянии препарата Силденафил-СЗ в рекомендованных дозах на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами нет.
Пациенты должны оценить индивидуальную восприимчивость на прием препарата Силденафил-СЗ, т. к. возможно снижение АД, развитие нарушения зрения (хроматопсия, нечеткость зрительного восприятия) и головокружение, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Хранить при температуре не выше 25°С.
Взаимодействие с другими препаратами:
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
- Исследования in vitro:
Метаболизм силденафила, в основном, происходит под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (не основной путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.
- Исследования in vivo:
При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования было выявлено снижение клиренса силденафила при при одновременном применении ингибиторов изофермента  CYP3A4 (таких как, кетоконазол, эритромицин, циметидин).
При этом увеличения частоты нежелательных явлений у этих пациентов отмечено не было. Пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP3A4, лечение силденафилом рекомендуется начать с дозы 25мг.
Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг в сутки) с ингибитора ВИЧ-протеазы - ритонавиром (500 мг 2 раза в день) (мощным ингибитором цитохрома Р450) увеличивает Cmax и AUC силденафила в плазме крови на 300 % (т.е. в 4 раза) и 1000 % (т.е. в 11 раз) соответсвенно.
Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (при приеме только силденафила - 5 нг/мл).
Учитывая результаты фармакокинетического исследования, одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира (ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (1200мг три раза в сутки) с силденафилом (100мг однократно в сутки) увеличивает Cmax и AUC силденафила на 140% и 210% соответсвенно.
Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.
Вероятно, более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) оказывают более выраженное действие на фармакокинетику силденафила.
При одновременном применении силденафила (100мг однократно в сутки) с эритромицином (специфический ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (500мг два раза в стуки в течение 5 дней) AUC силденафила увеличивается на 182%. У здоровых добровольцев азитромицин (500мг в стуки в течение 3 дней) не вызывает изменений фармакокинетических показателей (AUC,  Cmax,  ТCmax, скорость выведения или Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4) (800мг) у здоровых добровольцев увеличивает концентрацию силденафила (50мг) в плазме крови на 56%.
Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор изофермента CYP3A4 в стенке кишки, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не изменяет биодоступность силденафила. 
Хотя взаимодействие с перечисленными ниже препаратами специально не изучалось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила  при одновременном применении  с: ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как: толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторами изофермента CYP2D6 (такими как: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, "петлевыми" и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами кальция, бета- адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как: рифампицин и барбитураты).
Никорандил - представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата.
В связи с наличием нитрата в составе препарата возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.
 Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов 
- Исследования in vitro:
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (IC50>150 мкмоль).
Cmax силденафила после приема рекомендуемых доз составляет примерно 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил влияет на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как: теофиллин или дипиридамол.
- Исследования in vivo:
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ, поэтому он усиливает гипотензивное действие нитратов. Одновременное применение с донаторами NO (такими как: амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано.
У некоторых пациентов одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к развитию симптоматической гипотензии.
Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 часов после приема силденафила.
В клинических исследованиях изучали применение силденафила (25мг, 50мг и 100мг) на фоне приема альфа-адреноблокатора - доксазозина в дозах 4мг и 8мг у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и стабильной гемодинамикой.
Выявлено дополнительное снижение АД в горизонтальном положении пациента, в среднем на 7/7, 9/5, и 8/4 мм рт.ст., соответственно, и в вертикальном положении - в среднем на  6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст., соответственно.
У пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина  при добавлении к терапии силденафила отмечены редкие случаи развития симптоматической ортостатической гипотензии, клинически проявляющейся головокружением, но без развития обморочных состояний.
Взаимодействия силденафила (50мг) с голбутамидом (250 мг) или варфарииом (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (50мг) не вызывает дополнительного удлинения времени кровотечения  при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (150мг).
Силденафил (50мг) не потенциирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (Cmax этанола в сыворотке крови составила, в среднем, 80мг/дл).
Нежелательные эффекты гипотензивных препаратов, в том числе диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, вазодилататоров, препаратов центрального действия, блокаторов адренергических нейронов, блокаторов "медленных" кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов, не отличались у пациентов, применявших силденафил или плацебо.
В исследовании по изучению лекарственного взаимодействия одновременного применения силденафила (100мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение в горизонтальном положении систолического АД на 8 мм рт.ст. и диастолического АД - на 7 мм рт.ст. Дополнительное снижение АД сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.
Силденафил (100 мг) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы: саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.
Побочные эффекты:
При применении силденафила в клинических исследованиях наиболее распространенными нежелательными реакциями были: головная боль, ощущение "приливов", диспепсия, нарушения зрения, заложенность носа, головокружение и нарушение цветовосприятия (хроматопсия). 
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто >=1/10
часто от >=1/100 до <1/110
нечасто от >=1/1000 до <1/100
редко от >=1/10000 до <1/1000
очень редко от <1/10000
частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности
- Нарушения со стороны иммунной системы:
редко - реакции гиперчувствительности.
- Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - головокружение;
нечасто -  сонливость, гипестезия;
редко - нарушение мозгового кровообращения, обморок;
частота не известна - транзиторная ишемическая атака, судороги, рецидив судорог.
- Нарушения со стороны органа зрения: 
часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия (хроматопсия);
нечасто - поражение конъюктивы, нарушение слезотечения, другие нарушения со стороны органа зрения;
частота неизвестна - передняя ишемическая оптическая нейропатия неартериального генеза,  окклюзия сосудов сетчатки, дефект полей зрения.
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: 
часто - вертиго, шум в ушах;
редко - глухота*.
- Нарушения со стороны сосудов:
часто - ощущение "приливов";
редко - повышение/снижение АД.
- Нарушения со стороны сердца:
нечасто - сердцебиение,  тахикардия;
редко -  инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий;
частота не известна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.
-  Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто - заложенность носа;
редко - носовое кровотечение.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - диспепсия;
нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: 
нечасто - кожная сыпь;
частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз 9 синдром Лайелла).
- Нарушения со стороны скилетно-мышечной и соединительной ткани:
нечасто - миалгия.
-  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто - гематурия.
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена;
частота неизветсна - приапизм, пролонгированная (длительная) эрекция.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто - боль в груди, повышенная утомляемость.
- Лабораторные и инструментальные данные :
нечасто - увеличение частоты сердечных сокращений.
*Нарушение слуха: внезапная глухота.
Внезапное снижение или потерю слуха наблюдали в небольшом числе случаев при изучении постмаркетингового применения или клинических  исследований при применении всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил.